Vytvoření klinického hodnocení MOMENTUM pro pacienty s myelofibrózou

Vítejte na webových stránkách klinického hodnocení MOMENTUM společnosti Sierra Oncology.

Klinické hodnocení MOMENTUM pro pacienty s myelofibrózou je randomizované, dvojitě zaslepené klinické hodnocení fáze 3 hodnotící aktivitu momelotinibu oproti danazolu u symptomatických, anemických pacientů s myelofibrózou (MF). Cílový nábor pro toto klinické hodnocení je 180 pacientů po celém světě.

O klinickém hodnocení MOMENTUM pro pacienty s myelofibrózou

Posouzení hodnoceného přípravku momelotinib

Momelotinib je perorálně-biodostupný inhibitor Janusovy kinázy 1 (JAK1), Janusovy kinázy 2 (JAK2), a receptor Activinu A, typu I (ACVR1) s diferencovaným terapeutickým profilem u myelofibrózy. Údaje od více než 820 pacientů z klinického hodnocení naznačují, že momelotinib může významně zlepšit konstituční příznaky a splenomegalii, a zároveň také podstatně řešit chronickou anémii a závislost na transfuzích krve související s onemocněním.

Jedinečná schopnost momelotinibu zmírňovat anémii a redukovat nebo eliminovat závislost na transfuzích krve jej odlišuje od jiných inhibitorů JAK, které mají vysokou četnost hematologické toxicity a mohou zhoršovat cytopenie. Tento přínos u anémie je dosažen přímou inhibicí ACVR1, což vede ke snížení cirkulujícího hepcidinu. Hepcidin je u myelofibrózy často významně zvýšen a přispívá k anémii z omezeného přísunu železa. Snížením hepcidinu dochází k odpovídajícímu zvýšení hladiny železa v séru s následným klinicky významným zvýšením hladiny hemoglobinu a červených krvinek v důsledku zvýšené dostupnosti železa pro erytropoézu. Momelotinib také prokázal, že stabilizuje a v některých případech snižuje trombocytopenii.

Kromě tohoto diferencovaného přínosu u anémie vyvolává léčba momelotinibem významné zlepšení konstitučních příznaků a splenomegalie různým snížením aberantní zánětlivé cytokinové signalizace, proliferací mutovaných hematopoetických kmenových buněk a sekvestrací erytrocytů, a to v souladu se silnou inhibicí JAK1, JAK2, a downstream mechanismem JAK-STAT.

Na rozdíl od ostatních inhibitorů JAK umožňují velmi nízké četnosti trombocytopenie a jiných hematologických toxicit také používání maximální dávky momelotinibu během chronické léčby, což dále podporuje jedinečný potenciál této látky při léčbě myelofibrózy.

Další informace o momelotinibu najdete na: https://www.sierraoncology.com/momelotinib/

Přehled klinického hodnocení MOMENTUM

Klinické hodnocení Momentum P3: schéma registračního klinického hodnocení fáze 3

Randomizované, dvojitě zaslepené klinické hodnocení fáze 3 posuzující aktivitu momelotinibu (MMB) oproti danazolu (DAN) u symptomatických anemických pacientů s primární myelofibrózou (PMF), myelofibrózou po polycytemia vera (PV) nebo myelofibrózou po esenciální trombocytemii (ET), která byla dříve léčena inhibitorem JAK

MOMENTUM je randomizované, dvojitě zaslepené klinické hodnocení s aktivní kontrolou, jehož účelem je potvrdit diferencované klinické přínosy momelotinibu oproti danazolu u pacientů, kteří dříve dostávali schválenou léčbu inhibitorem JAK u myelofibrózy včetně ruxolitinibu nebo fedratinibu. Pacienti musí být symptomatičtí s celkovým skóre příznaků (TTS) na dotazníku MFSAF (Myelofibrosis Symtpom Assessment Form v4.0) ≥ 10 při screeningu a musí mít anémii s hladinou hemoglobinu (Hgb) < 10 g/dl.

U pacientů s probíhající léčbou inhibitorem JAK při screeningu musí být léčba inhibitorem JAK snižována během období nejméně 1 týdne s následným 2týdenním intervalem vymývání bez léčby, který bude ukončen před randomizací.

Pacienti budou randomizováni v poměru 2:1 do perorálního podávání zaslepené léčby zahrnující přípravek momelotinib plus placebo nebo danazol plus placebo. Pacienti randomizovaní k užívání momelotinibu, kteří dokončí randomizované léčebné období do konce týdne 24, mohou pokračovat v užívání momelotinibu v nezaslepeném prodlouženém léčebném období až do konce týdne 204 (celkové období léčby přibližně 4 roky).

Pacienti randomizovaní do danazolu mohou přejít na léčbu nezaslepeným momelotinibem za následujících okolností:

  • na konci týdne 24, pokud dokončí randomizované léčebné období nebo
  • na konci týdne 24, pokud ukončí léčbu danazolem, ale pokračují ve vyšetření v klinickém hodnocení a nedostávají zakázané léky včetně alternativní aktivní léčby myelofibrózy nebo
  • kdykoli během randomizovaného léčebného období, pokud splňují protokolem definovaná kritéria pro radiograficky potvrzenou symptomatickou splenickou progresi.

Pacienti randomizovaní do užívání danazolu, kteří mají klinický přínos na konci týdne 24, se mohou namísto toho rozhodnout pokračovat v nezaslepené léčbě danazolem až do týdne 48.

Cíle klinického hodnocení

Primární:

Stanovit účinnost momelotinibu oproti danazolu hodnocenou pomocí zlepšení MFSAF TSS u pacientů s primární myelofibrózou, myelofibrózou po polycytemia vera nebo myelofibrózou po esenciální trombocytemii, která byla dříve léčena schváleným inhibitorem JAK, včetně buď ruxolitinibu, nebo fedratinibu.

Klíčové sekundární:

Porovnat účinek momelotinibu oproti danazolu na stavu nezávislém na transfuzi krve (TI) v týdnu 24.

 

Porovnat četnost splenické odpovědi (SRR) u pacientů léčených momelotinibem versus danazolem.

 

Kromě toho bude klinické hodnocení zkoumat mnoho dalších sekundárních a výzkumných koncových bodů, včetně doby trvání symptomatického zlepšení, účinku léčby momelotinibem na další parametry transfuzní zátěže a výsledky hlášené pacientem.

Vybraná klíčová kritéria způsobilosti

Kritéria pro zařazení pacienta

1. Věk ≥ 18 let.

2. Potvrzená diagnóza primární myelofibrózy v souladu s kritérii Světové zdravotnické organizace (World Health Organization, WHO) z roku 2016 nebo myelofibrózy po polycytemia vera / po esenciální trombocytemii v souladu s Mezinárodní pracovní skupinou pro výzkum a léčbu myeloproliferativních nádorů (kritéria IWG-MRT).

3. Symptomatická TSS definovaná jako MFSAF [hyperodkaz/kotva pro odkaz na MFSAF níže] ≥ 10 jednotek, hodnocená podle jediného hodnocení MFSAF v4.0 při screeningové návštěvě.

4. Anémie definovaná jako Hgb < 10 g/dl během screeningového/výchozího období.

5. Léčba pomocí schváleného inhibitoru JAK u primární myelofibrózy nebo trombocytopenie po polycytemia vera / esenciální trombocytemii po dobu ≥ 90 dnů nebo ≥ 28 dnů, pokud je léčba inhibitorem JAK komplikována požadavkem na transfúzi červených krvinek zahrnující ≥ 4 jednotky za 8 týdnů nebo nežádoucími příhodami trombocytopenie, anémií nebo hematomem stupně 3/4.

6. Výchozí splenomegalie definovaná jako hmatná slezina při ≥ 5 cm pod levým žeberním okrajem nebo s objemem ≥ 450 cm3 při zobrazovacím vyšetření (přijatelné jsou ultrazvuk, MR nebo CT), hodnocená při screeningu kdykoli před randomizací.

7. Vysoce riziková myelofibróza ve středním stupni 2 nebo riziková ve středním stupni 1 definovaná podle kritérií DIPSS nebo DIPSS-plus.

8. Není plánována žádná alogenní transplantace kmenových buněk.

9. Přijatelná laboratorní vyšetření:

ANC ≥ 0.75 × 109/l
PLT ≥ 25 × 109/l
Počet blastů v periferní krvi < 10%
AST/SGOT a ALT/SGPT ≤ 3 × HHN (≤ 5 × HHN, pokud se játra účastní extramedulární hematopoézy dle úsudku zkoušejícího lékaře nebo pokud souvisejí s léčbou chelátory železa, která byla zahájena během předchozích 60 dnů)
Vypočítaná clearance kreatininu (CCr) ≥ 30 ml/min
Výpočet podle Cockcroft-Gaultovy rovnice:
CCr = {((140 – věk) × hmotnost) / (72 × SCr)} × 0,85 (u žen)
CCr (clearance kreatininu) = ml/min
Věk = roky
Hmotnost = kg
SCr (sérový kreatinin) = mg/dl
Přímý bilirubin ≤ 2.0 × HHN

ANC = absolutní počet neutrofilů, ALT/SGPT = alaninaminotransferáza/sérová glutamát-pyruvát transamináza, AST/SGOT = alaninaminotransferáza/ glutamát-oxalacetát transamináza, PLT = počet krevních destiček.

Kritéria pro vyřazení pacienta

Pacienti mohou být vyřazeni, pokud dostali následující typy léčby během uvedených časových období:

a) Předchozí léčba momelotinibem prováděná kdykoli.

b) Léčba inhibitorem JAK během 2 týdnů před randomizací.

c) Aktivní léčba myelofibrózy během 2 týdnů před randomizací.

d) Silné induktory cytochromu P450 3A4 (CYP3A4) během 1 týdne před randomizací.

e) Hodnocená látka během 4 týdnů před randomizací.

f) Látka stimulující erytropoézu (ESA) během 4 týdnů před randomizací.

g) Danazol během 3 měsíců před randomizací.

h) Ozařování sleziny během 3 měsíců před randomizací.

i) Současná léčba simvastatinem, atorvastatinem, lovastatinem nebo rosuvastatinem.

Další informace naleznete na stránkách ClinicalTrials.gov

Hlavní zkoušející lékař

Dr. Srdan Verstovsek

 

Vedoucí oddělení léčby myeloproliferativních nádorů, oddělení léčby leukémie a zhoubných nádorů

 

University of Texas MD Anderson Cancer Center, Houston

Pokud byste se chtěli dozvědět více o klinickém hodnocení MOMENTUM pro pacienty s myelofibrózou a chtěli byste vědět, zda mohou být Vaši pacienti způsobilí pro účast v něm, vyplňte prosím následující formulář a budete kontaktován/a zástupcem klinického hodnocení MOMENTUM.

  • Povinná pole *