Essai MOMENTUM pour les patients atteints de myélofibrose

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L’essai clinique MOMENTUM pour les patients atteints de myélofibrose est un essai randomisé, en double aveugle, de phase 3, visant à évaluer l’activité du momélotinib par rapport au danazol chez les patients symptomatiques, anémiques atteints de myélofibrose (MF). La cible de recrutement pour cet essai clinique est de 180 patients dans le monde.

A propos de l’essai clinique MOMENTUM pour les patients atteints de myélofibrose

Evaluer le médicament expérimental momélotinib

Le momélotinib est un inhibiteur biodisponible par voie orale de la Janus kinase 1 (JAK1), la Janus kinase 2 (JAK2), et du récepteur de l’activine A, de type I (ACVR1) avec un profil thérapeutique différencié dans la myélofibrose. Les données provenant de plus de 820 sujets d’essais cliniques suggèrent que le momélotinib peut nettement améliorer les symptômes constitutionnels et la splénomégalie tout en traitant également sensiblement l’anémie chronique et la dépendance aux transfusions associées à la maladie.

L’aptitude unique du momélotinib à soulager une anémie et à réduire ou éliminer la dépendance aux transfusions contraste avec d’autres inhibiteurs de JAK qui ont des taux élevés de toxicité hématologique et peuvent aggraver les cytopénies. Cet avantage sur l’anémie est obtenu grâce à l’inhibition directe de ACVR1 entraînant une diminution de l’hepcidine circulante. L’hepcidine est souvent nettement élevée en cas de myélofibrose et contribue à une anémie ferriprive. En abaissant l’hepcidine, une élévation correspondante de fer sérique survient, ayant pour conséquence des augmentations cliniquement pertinentes du taux d’hémoglobine et des globules rouges en raison de l’augmentation de la disponibilité du fer pour l’érythropoïèse. Il a également été démontré que le momélotinib stabilise, et dans certains cas améliore, la thrombocytopénie.

En plus de cet avantage différencié sur l’anémie, la thérapie par le momélotinib suscite des améliorations significatives des symptômes constitutionnels et de la splénomégalie, par diminution de différentes manières de la signalisation aberrante des cytokines inflammatoires, de la prolifération des cellules souches hématopoïétiques mutantes et de la séquestration des globules rouges, cohérentes avec une forte inhibition de JAK1, JAK2 et la voie de signalisation JAK-STAT en aval.

Contrairement à d’autres inhibiteurs de JAK, les très faibles taux de thrombocytopénie et d’autres toxicités hématologiques permettent également un maintien de la dose maximale de momélotinib pendant une thérapie chronique, ce qui contribue également au potentiel unique du composé à être efficace en cas de myélofibrose.

Pour plus de renseignements sur le momélotinib, visitez : https://www.sierraoncology.com/momelotinib/

Aperçu de l’essai MOMENTUM

Essai Momentum P3 : Schéma de l’essai d’enregistrement de phase 3

Étude randomisée, en double aveugle, de phase 3, visant à évaluer l’activité du momélotinib (MMB) vs le danazol (DAN) chez des sujets symptomatiques, anémiques atteints de myélofibrose primitive (MFP), de myélofibrose post-maladie de Vaquez (MV), ou de myélofibrose post-thrombocytémie essentielle (TE), qui ont été préalablement traitées par un inhibiteur de JAK

MOMENTUM est un essai randomisé, en double aveugle, avec traitement de référence, visant à confirmer les bénéfices cliniques différenciés du momélotinib par rapport au danazol chez les patients ayant précédemment reçu une thérapie par un inhibiteur de JAK approuvé pour la myélofibrose, notamment le ruxolitinib ou le fédratinib. Les patients doivent être symptomatiques avec un score symptomatique total (SST) selon le formulaire d’évaluation des symptômes de la myélofibrose v4.0 (MFSAF [Myelofibrosis Symptom Assessment Form]) ≥ 10 lors de la sélection et être anémiques, avec un taux d’hémoglobine (Hgb) <10 g/dl.

Pour les patients en cours de thérapie par un inhibiteur de JAK à la sélection, la thérapie par un inhibiteur de JAK doit être réduite progressivement sur une période d’au moins 1 semaine, suivie d’un intervalle de sevrage thérapeutique de 2 semaines, qui se termine avant la randomisation.

Les patients seront randomisés à 2:1 pour le traitement en aveugle auto-administré oralement, momélotinib plus placebo ou danazol plus placebo. Les patients randomisés pour recevoir le momélotinib, qui terminent la période de traitement randomisé à la fin de la Semaine 24 pourront continuer à recevoir le momélotinib dans la période de traitement étendue en ouvert jusqu’à la fin de la Semaine 204 (une période totale de traitement d’environ 4 ans).

Les patients randomisés pour recevoir le danazol peuvent passer au traitement en ouvert par le momélotinib dans les circonstances suivantes :

  • à la fin de la Semaine 24 s’ils terminent la période de traitement randomisé ; ou
  • à la fin de la Semaine 24 s’ils arrêtent le traitement par le danazol, mais continuent les évaluations de l’essai et ne reçoivent pas de médicaments interdits, notamment une thérapie active anti-myélofibrose alternative ; ou
  • à tout moment pendant la période de traitement randomisé s’ils répondent aux critères définis par le protocole pour la progression splénique symptomatique confirmée par radiographie.

Les patients randomisés pour recevoir le danazol, qui retirent un bénéfice clinique à la fin de la Semaine 24 pourraient préférer continuer la thérapie par le danazol en ouvert jusqu’à la Semaine 48.

Objectifs de l’essai

Principal:

Déterminer l’efficacité de momélotinib par rapport au danazol, évaluée par l’amélioration du SST MFSAF chez les patients atteints de myélofibrose primitive, de myélofibrose post-maladie de Vaquez, ou de myélofibrose post-thrombocythémie essentielle ayant été précédemment traitées par un inhibiteur de JAK approuvé, notamment le ruxolitinib ou le fédratinib.

Secondaire clé :

Comparer l’effet de momélotinib par rapport au danazol sur le statut indépendant de transfusions (IT) à la semaine 24.

 

Comparer le taux de réponse splénique (TRS) pour les patients traités par le momélotinib par rapport au danazol.

 

En outre, l’essai va étudier un certain nombre d’autres critères d’évaluation secondaires et exploratoires, y compris la durée de l’amélioration symptomatique, l’effet du traitement par le momélotinib sur d’autres mesures de la charge des transfusions et les indicateurs de résultats rapportés par le patient.

Principaux critères d’éligibilité sélectionnés

Critères d’inclusion des sujets

1. Age ≥ 18 ans.

2. Diagnostic confirmé de myélofibrose primitive, conformément aux critères 2016 de l’Organisation mondiale de la Santé (OMS), ou de myélofibrose post-maladie de Vaquez ou de myélofibrose post-thrombocythémie essentielle en conformité avec l’International Working Group-Myeloproliferative Neoplasms Research and Treatment (critères IWG-MRT).

3. Symptomatique, défini comme un SST MFSAF ≥ 10 unités déterminé par une seule évaluation MFSAF v4.0 à une visite de sélection.

4. Anémique, défini comme une Hgb <10 g/dl pendant la période de sélection/référence.

5. Précédemment traité par un inhibiteur de JAK autorisé pour la myélofibrose primitive ou la myélofibrose post-maladie de Vaquez ou la myélofibrose post-thrombocythémie essentielle pendant ≥ 90 jours, ou ≥ 28 jours si la thérapie par un inhibiteur de JAK est compliquée par l’exigence de transfusions de globules rouges ≥ 4 unités en 8 semaines, ou d’EI de grade 3/4 de thrombocytopénie, anémie, ou hématome.

6. Splénomégalie à la référence, définie comme ayant une rate palpable ≥ 5 cm, sous le rebord costal gauche, ou ayant un volume ≥ 450 cm3 à l’imagerie (échographie, IRM ou tomographie assistée par ordinateur sont acceptables), évaluée pendant la sélection à tout moment avant la randomisation.

7. Myélofibrose de risque élevé, risque intermédiaire 2 ou risque intermédiaire 1, comme défini par DIPSS, ou DIPSS-plus.

8. Pas de greffe de cellules souches allogéniques prévue.

9. Évaluations biologiques acceptables :

NAN ≥ 0.75 × 109/l
PLT ≥ 25 × 109/l
Numération des blastes périphériques < 10%
ASAT/SGOT et ALAT/SGPT ≤ 3 × LSN (≤ 5 × LSN si le foie est atteint par une hématopoïèse extramédullaire, selon l’avis de l’investigateur ou si relié au traitement chélateur du fer qui a été commencé dans les 60 jours précédents)
Clairance calculée de la créatinine (CCr)

≥ 30 ml/min

Calculé selon Cockcroft-Gault : 

CCr = {((140 – âge) × poids) / (72 × SCr) } x 0,85 (si femme) 

CCr (clairance de la créatinine) = ml/minute

Âge = ans 

Poids = kg 

SCr (créatinine sérique) = mg/dl

Bilirubine directe ≤ 2.0 × LSN

NAN = nombre absolu de neutrophiles, ALAT/SGPT = alanine aminotransférase/transaminase glutamique-pyruvique sérique, ASAT/SGOT = alanine aminotransférase/ transaminase glutamique-oxaloacétique, PLT = numération plaquettaire.

Critères d’exclusion des sujets

Les patients peuvent être exclus s’ils ont reçu les traitements suivants au sein des périodes indiquées :

a) Avant le traitement par momélotinib à tout moment.

b) Thérapie par inhibiteur de JAK dans les 2 semaines précédant la randomisation.

c) Thérapie anti-myélofibrose active dans les 2 semaines précédant la randomisation.

d) Inducteurs puissants du cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) dans la semaine précédant la randomisation.

e) Agent expérimental dans les 4 semaines précédant la randomisation.

f) Agent stimulant l’érythropoïèse (ASE) dans les 4 semaines précédant la randomisation.

g) Danazol dans les 3 mois précédant la randomisation.

h) Irradiation splénique dans les 3 mois précédant la randomisation.

i) Traitement actuel avec la simvastatine, l’atorvastatine, la lovastatine ou la rosuvastatine.

Pour des informations supplémentaires, visitez ClinicalTrials.gov

Investigateur principal

Dr Srdan Verstovsek

 

Chef, Section des néoplasmes myéloprolifératifs, Département leucémie, Division de médecine cancéreuse

 

Université du Texas M.D. Anderson Cancer Center, Houston

Si vous souhaitez en savoir plus sur l’essai clinique MOMENTUM pour les patients atteints de myélofibrose et déterminer si vos patients pourraient être admissibles, veuillez remplir le formulaire suivant et vous serez contacté(e) par un représentant de l’essai MOMENTUM.

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