La costruzione di MOMENTUM per i pazienti con mielofibrosi

Benvenuti al sito web della sperimentazione clinica MOMENTUM di Sierra Oncology!

La sperimentazione clinica MOMENTUM per pazienti con mielofibrosi è una sperimentazione randomizzata, in doppio cieco, di Fase 3 volta a valutare l’attività di momelotinib rispetto a danazolo in pazienti affetti da mielofibrosi (MF) sintomatici e anemici. Il target di arruolamento per questa sperimentazione clinica è di 180 pazienti a livello globale.

Informazioni sulla sperimentazione clinica MOMENTUM per pazienti con mielofibrosi

Valutazione del farmaco sperimentale momelotinib

Momelotinib è un inibitore biodisponibile per via orale della Janus chinasi1 (JAK1), della Janus chinasi2 (JAK2) e del recettore dell’Activina A di tipo I (Activin A receptor 1, ACVR1) con un profilo terapeutico differenziato nella mielofibrosi. I dati di più di 820 soggetti della sperimentazione clinica suggeriscono che momelotinib può migliorare notevolmente i sintomi costituzionali e la splenomegalia affrontando al contempo in modo sostanziale l’anemia cronica e la dipendenza da trasfusioni associate alla malattia.

L’esclusiva capacità di momelotinib di alleviare l’anemia e ridurre o eliminare la dipendenza da trasfusioni si contrappone ad altri inibitori di JAK, che presentano alti tassi di tossicità ematologica e possono aggravare le citopenie. Tale beneficio nei confronti dell’anemia viene ottenuto mediante l’inibizione diretta di ACVR1 determinando una riduzione dell’epcidina circolante. L’epcidina spesso è notevolmente elevata nella mielofibrosi e contribuisce all’anemia con scarsità di ferro. Abbassando l’epcidina, si verifica un corrispondente aumento di ferro sierico, con conseguente aumento clinicamente rilevante di emoglobina e globuli rossi grazie a un aumento della disponibilità di ferro per l’eritropoiesi. Momelotinib ha dimostrato anche di essere in grado di stabilizzare, e in alcuni casi migliorare, la trombocitopenia.

In aggiunta a tale beneficio differenziato nei confronti dell’anemia, la terapia con momelotinib produce significativi miglioramenti nei sintomi costituzionali e nella splenomegalia, riducendo in svariati modi la trasduzione del segnale aberrante delle citochine infiammatorie, la proliferazione mutante delle cellule staminali ematopoietiche e il sequestro di RBC, in modo coerente con la potente inibizione di JAK1, JAK2 e il pathway a valle di JAK-STAT.

Al contrario di altri inibitori di JAK, tassi molto bassi di trombocitopenia e altre tossicità ematologiche consentono inoltre di mantenere la massima intensità del dosaggio di momelotinib nel corso della terapia cronica, supportando ulteriormente l’esclusivo potenziale del composto di apportare beneficio nella mielofibrosi.

Per ulteriori informazioni su momelotinib, visiti: https://www.sierraoncology.com/momelotinib/

Panoramica della sperimentazione MOMENTUM

Sperimentazione MOMENTUM F3: Schema della sperimentazione di registrazione di Fase 3

Studio randomizzato, in doppio cieco, di Fase 3 volto a valutare l’attività di momelotinib (MMB) rispetto a danazolo (DAN) in soggetti sintomatici e anemici affetti da mielofibrosi primaria (Primary Myelofibrosis, PMF), mielofibrosi post-policitemia vera (PV) o mielofibrosi post-trombocitemia essenziale (Essential Thrombocythemia, ET) che sono stati precedentemente trattati con terapia a base di inibitori di JAK

MOMENTUM è una sperimentazione randomizzata, in doppio cieco, a controllo attivo volta a confermare i benefici clinici differenziati di momelotinib rispetto a danazolo in pazienti che hanno precedentemente ricevuto una terapia con un inibitore di JAK approvato per la mielofibrosi, compresi ruxolitinib o fedratinib. I pazienti devono essere sintomatici con un punteggio totale dei sintomi (Total Symptom Score, TSS) al Modulo di valutazione dei sintomi da mielofibrosi (Myelofibrosis Symptom Assessment Form, MFSAF) v4.0 ≥ 10 alla visita di screening ed essere anemici con emoglobina (Hgb) < 10 g/dl.

Per i pazienti che stanno assumendo una terapia con un inibitore di JAK alla visita di screening, la terapia con inibitore di JAK deve essere ridotta gradualmente nell’arco di un periodo di almeno 1 settimana, seguita da un intervallo di washout senza trattamento della durata di 2 settimane che si conclude prima della randomizzazione.

I pazienti saranno randomizzati 2:1 per autosomministrarsi per via orale il trattamento in cieco, momelotinib più placebo o danazolo più placebo. I pazienti randomizzati a ricevere momelotinib che completano il periodo di trattamento randomizzato alla fine della Settimana 24 potranno continuare a ricevere momelotinib nel periodo esteso di trattamento in aperto alla fine della Settimana 204 (un periodo di trattamento totale di circa 4 anni).

I pazienti randomizzati a ricevere danazolo possono passare al trattamento in aperto con momelotinib nelle seguenti circostanze:

  • alla fine della Settimana 24, se completano il periodo di trattamento randomizzato; o
  • alla fine della Settimana 24 se interrompono il trattamento con danazolo, ma continuano le valutazioni della sperimentazione e non ricevono farmaci proibiti, inclusa una terapia alternativa attiva anti-mielofibrosi; o
  • in qualsiasi momento durante il periodo di trattamento randomizzato se soddisfano i criteri definiti dal protocollo per la progressione splenica sintomatica confermata radiologicamente.

I pazienti randomizzati a ricevere danazolo che stanno ricevendo un beneficio clinico alla fine della Settimana 24 possono invece scegliere di continuare la terapia in aperto con danazolo fino alla Settimana 48.

Obiettivi della sperimentazione

Primario:

determinare l’efficacia di momelotinib rispetto a danazolo valutata da un miglioramento nel TSS MFSAF in pazienti con mielofibrosi primaria, mielofibrosi post-policitemia vera o mielofibrosi post-trombocitemia essenziale che sono stati precedentemente trattati con una terapia con un inibitore di JAK, compresi ruxolitinib o fedratinib.

Secondario fondamentale:

confrontare l’effetto di momelotinib rispetto a danazolo sullo stato indipendente da trasfusione (transfusion independent, TI) alla Settimana 24.

 

Confrontare il tasso di risposta splenica (splenic response rate, SRR) per i pazienti trattati con momelotinib rispetto a danazolo.

 

Inoltre, la sperimentazione valuterà una serie di altri endpoint secondari ed esplorativi, compresi la durata del miglioramento dei sintomi, l’effetto del trattamento con momelotinib su altre misure di carico trasfusionale e i parametri degli esiti riferiti dal paziente.

Principali criteri di eleggibilità selezionati

Criteri di inclusione dei soggetti

1. Età ≥ 18 anni.

2. Diagnosi confermata di mielofibrosi primaria in conformità con i criteri dell’Organizzazione mondiale della sanità (OMS) del 2016, o mielofibrosi post-policitemia vera o mielofibrosi post-trombocitemia essenziale in conformità con i criteri del Gruppo di lavoro internazionale di ricerca e trattamento delle neoplasie mieloproliferative (International Working Group-Myeloproliferative Neoplasms Research and Treatment, IWG-MRT).

3. Sintomatici, definiti come MFSAF TSS di ≥ 10 unità valutato da una singola valutazione MFSAF v4.0 in occasione di una visita di screening.

4. Anemici, definiti come Hgb < 10 g/dl nel periodo di screening/basale.

5. Pazienti precedentemente trattati con un inibitore di JAK approvato per mielofibrosi primaria o mielofibrosi post-policitemia vera o mielofibrosi post-trombocitemia essenziale per ≥ 90 giorni, o ≥ 28 giorni se la terapia con un inibitore di JAK è complicata da un requisito di trasfusione di RBC di ≥ 4 unità in 8 settimane, o da eventi avversi (EA) di Grado 3/4 di trombocitopenia, anemia o ematoma.

6. Splenomegalia al basale, definita come presenza di milza palpabile a ≥ 5 cm, sotto il margine costale sinistro, o con un volume ≥ 450 cm3 alla diagnostica per immagini (ecografia, TAC o RM sono accettabili), valutata durante lo screening in qualsiasi momento prima della randomizzazione.

7. Mielofibrosi ad alto rischio, rischio intermedio-2 o rischio intermedio-1, in base alla definizione del Sistema di punteggio prognostico internazionale dinamico (Dynamic International Prognostic Scoring System, DIPSS) o DIPSS-plus.

8. Nessun trapianto di cellule staminali allogeniche programmato.

9. Valutazioni di laboratorio accettabili:

ANC ≥ 0.75 × 109/l
PLT ≥ 25 × 109/l
Conta dei blasti periferici < 10%
ASAT/SGOT e ALAT/SGPT ≤ 3 × limite superiore alla norma (upper limit of normal, ULN) (≤ 5 × ULN se il fegato è coinvolto dall’ematopoiesi extramidollare secondo il parere dello sperimentatore o se in correlazione a una terapia chelante il ferro iniziata nei 60 giorni precedenti)
Clearance della creatinina calcolata (CCr) ≥ 30 ml/min

Calcolata in base alla formula di Cockcroft-Gault: 

CCr = {((140 – età) × peso) / (72 × SCr)} × 0,85 (se paziente di sesso femminile) 

CCr (clearance della creatinina) = ml/minuto

Età = anni 

Peso = kg 

SCr (creatinina sierica [serum creatinine]) = mg/dl

Bilirubina diretta ≤ 2.0 × ULN

ANC = conta assoluta dei neutrofili (absolute neutrophil count, ANC), ALT/SGPT = alanina aminotransferasi/transaminasi glutammico-piruvica sierica (alanine aminotransferase, ALT/serum glutamic-pyruvic transaminase, SGPT), AST/SGOT = alanina aminotransferasi/transaminasi glutammico-ossalacetica (alanine aminotransferase, AST/glutamic-oxaloacetic transaminase, AGOT), PLT = conta piastrinica (platelet count, PLT).

Criteri di esclusione dei soggetti

I pazienti possono essere esclusi se hanno ricevuto i seguenti trattamenti entro i periodi di tempo specificati:

a) Precedente trattamento con momelotinib in qualsiasi momento.

b) Terapia con un inibitore di JAK entro 2 settimane prima della randomizzazione.

c) Terapia anti-mielofibrosi entro 2 settimane prima della randomizzazione.

d) Potenti induttori del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) entro 1 settimana prima della randomizzazione.

e) Agente sperimentale entro 4 settimane prima della randomizzazione.

f) Agente stimolante l’eritropoiesi (erythropoiesis stimulating agent, ESA) entro 4 settimane prima della randomizzazione.

g) Danazolo entro 3 mesi prima della randomizzazione.

h) Irradiazione splenica entro 3 mesi prima della randomizzazione.

i) Trattamento in corso con simvastatina, atorvastatina, lovastatina o rosuvastatina.

Per ulteriori informazioni, visiti ClinicalTrials.gov

Sperimentatore principale

Dott. Srdan Verstovsek

 

Direttore, Sezione per neoplasie mieloproliferative, Dipartimento di Leucemia, Divisione di medicina oncologica

 

Centro oncologico MD Anderson dell’Università del Texas, Houston

Se è interessato/a a ottenere maggiori informazioni sulla sperimentazione clinica MOMENTUM per pazienti con mielofibrosi e determinare se i Suoi pazienti possono essere idonei, compili il seguente modulo e sarà contattato/a da un rappresentante della sperimentazione MOMENTUM.

  • campi obbligatori *