Badanie MOMENTUM dla pacjentów ze zwłóknieniem szpiku

Witamy na stronie internetowej badania klinicznego MOMENTUM firmy Sierra Oncology!

Badanie kliniczne MOMENTUM dla pacjentów ze zwłóknieniem szpiku to randomizowane badanie fazy III prowadzone metodą podwójnie ślepej próby mające na celu ocenę działania momelotynibu w porównaniu do danazolu w leczeniu pacjentów z objawami niedokrwistości i zwłóknieniem szpiku (myelofibrosis, MF). Docelowo, do udziału w tym badaniu klinicznym zostanie zrekrutowanych 180 pacjentów na całym świecie.

O badaniu klinicznym MOMENTUM dla pacjentów ze zwłóknieniem szpiku

Ocena leku eksperymentalnego momelotynibu

Momelotynib jest inhibitorem kinaz janusowych 1 (JAK1), kinaz janusowych 2 (JAK2) oraz receptora aktywiny typu I (ACVR1) i posiada zróżnicowany profil terapeutyczny w leczeniu zwłóknienia szpiku. Dane pochodzące od ponad 820 uczestników badań klinicznych wskazują, że momelotynib może znacznie łagodzić objawy ogólnoustrojowe i splenomegalię, jednocześnie istotnie poprawiając stan przewlekłej niedokrwistości i zmniejszając zależność od transfuzji krwi wynikającą z obecności tej choroby.

Wyjątkowa zdolność momelotynibu do zmniejszania niedokrwistości i redukowania bądź całkowitego eliminowania konieczności wykonywania transfuzji krwi znacząco go odróżnia od innych inhibitorów kinaz JAK, które charakteryzują się wysokim współczynnikiem występowania objawów toksyczności hematologicznej i mogą nasilać cytopenie. Poprawa niedokrwistości wynika z bezpośredniego zahamowania aktywności ACVR1, co prowadzi do zmniejszenia ilości krążącej hepcydyny. Znacznie podwyższone stężenie hepcydyny jest rzeczą często obserwowaną u osób ze zwłóknieniem szpiku i przyczynia się do rozwoju niedokrwistości spowodowanej ograniczoną dostępnością żelaza. Obniżenie stężenia hepcydyny skutkuje odpowiadającym mu wzrostem stężenia żelaza w surowicy krwi, a w konsekwencji klinicznie istotnym zwiększeniem stężenia hemoglobiny i liczby czerwonych krwinek z powodu zwiększonej dostępności żelaza niezbędnego do procesu erytropoezy. Wykazano również, że momelotynib wyrównuje małopłytkowość, a w niektórych przypadkach zmniejsza jej nasilenie.

Oprócz tej różnicującej korzyści dotyczącej leczenia niedokrwistości, terapia momelotynibem znacznie łagodzi objawy ogólnoustrojowe i splenomegalię dzięki zmniejszaniu, w różnym stopniu, nieprawidłowej sygnalizacji wywoływanej przez cytokiny prozapalne, zmutowanej proliferacji krwiotwórczych komórek macierzystych i sekwestracji krwinek czerwonych, wynikających z silnego działania blokującego szlak JAK1, JAK2 oraz dalszy szlak JAK-STAT.

W przeciwieństwie do innych inhibitorów kinaz JAK, bardzo niski współczynnik występowania małopłytkowości i innych objawów toksyczności hematologicznej pozwalają również na utrzymanie maksymalnej częstotliwości przyjmowania dawek momelotynibu w trakcie leczenia przewlekłego, co stanowi dodatkowy dowód na wyjątkowy potencjał tego związku chemicznego do przynoszenia korzyści osobom ze zwłóknieniem szpiku

Więcej informacji na temat momelotynibu można znaleźć na stronie: https://www.sierraoncology.com/momelotinib/

Ogólny zarys badania MOMENTUM

Badanie MOMENTUM Fazy III: Schemat rejestracyjnego badania fazy III

Randomizowane, prowadzone metodą podwójnie ślepej próby badanie fazy III mające na celu ocenę działania momelotynibu (MMB) w porównaniu z danazolem (DAN) stosowanych u uczestników z objawową niedokrwistością oraz współistniejącym pierwotnym zwłóknieniem szpiku (PMF), zwłóknieniem szpiku powstałym w wyniku progresji czerwienicy prawdziwej (PV) albo nadpłytkowości samoistnej (ET), którzy wcześniej przyjmowali leczenie inhibitorem kinaz JAK.

MOMENTUM to randomizowane badanie prowadzone metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną przyjmującą aktywne leczenie; jego celem jest potwierdzenie zróżnicowanych korzyści klinicznych związanych z momelotynibem w porównaniu do danazolu w leczeniu pacjentów wcześniej przyjmujących zarejestrowany inhibitor kinaz JAK w związku ze zwłóknieniem szpiku, w tym ruksolitynib lub fedratynib. U pacjentów muszą występować objawy, a wynik przesiewowej oceny objawów zwłóknienia szpiku przeprowadzonej na podstawie formularza MFSAF w wersji 4.0 wg skali TSS (Total Symptom Score, łączna punktacja dotycząca objawów) wynosi ≥ 10, a także musi zostać stwierdzona niedokrwistość ze stężeniem hemoglobiny (Hgb) na poziomie < 10 g/dl.

W przypadku pacjentów, którzy w trakcie badań przesiewowych przyjmują inhibitor kinazy JAK, konieczne jest odstawienie tego leczenia poprzez stopniowe zmniejszenie jego dawki na przestrzeni co najmniej 1 tygodnia, a następnie zastosowanie 2-tygodniowego okresu wypłukiwania, podczas którego pacjent nie otrzymuje żadnego leczenia i który kończy się przed randomizacją.

Pacjenci zostaną zrandomizowani w stosunku 2:1 do jednej z dwóch grup leczenia, w której będą samodzielnie przyjmować, na zasadzie ślepej próby, doustny momelotynib wraz z placebo albo danazol wraz z placebo. Pacjenci zrandomizowani do otrzymywania momelotynibu, którzy ukończą cały 24-tygodniowy okres leczenia randomizowanego będą mogli kontynuować przyjmowanie momelotynibu w ramach kontynuacji leczenia prowadzonego metodą otwartej próby do końca Tygodnia 204 (całkowity okres leczenia wyniesie około 4 lata).

Pacjenci zrandomizowani do otrzymywania danazolu będą mogli przejść na leczenie momelotynibem w trakcie okresu prowadzonego metodą otwartej próby w następujących okolicznościach:

  • pod koniec Tygodnia 24, pod warunkiem ukończenia okres leczenia randomizowanego; lub
  • pod koniec Tygodnia 24, jeżeli przerwą leczenie danazolem, ale będą kontynuować oceny w ramach badania i nie będą przyjmować niedozwolonych leków, w tym alternatywnego aktywnego leku przeciw zwłóknieniu szpiku; albo
  • w dowolnym momencie w trakcie okresu leczenia randomizowanego, jeżeli będą spełniać określone w protokole kryteria objawowego powiększenia śledziony potwierdzonego w badaniu radiologicznym.

Pacjenci zrandomizowani do otrzymywania danazolu, którzy będą odnosić kliniczne korzyści z przyjmowania tego leku do Tygodnia 24 mogą zdecydować się na niezmienianie tego leczenia i dalsze przyjmowanie danazolu na zasadzie otwartej próby do Tygodnia 48.

Cele badania

Główny:

Określenie skuteczności momelotynibu w porównaniu z danazolem na podstawie poprawy wyników wg MFSAF TSS u pacjentów z pierwotnym zwłóknieniem szpiku, zwłóknieniem szpiku powstałym w wyniku progresji czerwienicy prawdziwej albo nadpłytkowości samoistnej, którzy wcześniej przyjmowali zatwierdzony inhibitor kinaz JAK, w tym ruksolitynib albo fedratynib.

Główny cel drugorzędowy:

Porównanie, jak momelotynib wpływa na stan niezależności pacjentów od transfuzji krwi (transfusion independent, TI) w porównaniu do danazolu w ocenie przeprowadzonej w Tygodniu 24.

 

Ocena wyników wg. wskaźnika odpowiedzi ze strony śledziony (splenic response rate, SRR) u pacjentów leczonych momelotynibem w porównaniu z danazolem.

 

Ponadto, w badaniu ocenianych będzie szereg innych drugorzędowych i eksploracyjnych punktów końcowych, w tym czas utrzymywania się poprawy objawowej, wpływ leczenia momelotynibem na inne parametry związane z koniecznością podawania transfuzji krwi, a także na zgłaszane przez pacjenta wyniki leczenia.

Wybrane kluczowe kryteria kwalifikacyjne

Kryteria włączenia uczestnika do badania

1. Wiek ≥18 lat.

2. Potwierdzone rozpoznanie pierwotnego zwłóknienia szpiku zgodnie z kryteriami Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) z 2016 r. lub zwłóknienia szpiku powstałego w wyniku progresji czerwienicy prawdziwej/ nadpłytkowości samoistnej, zgodnie z kryteriami Międzynarodowej Grupy Roboczej ds. Badań i Leczenia Nowotworów Mieloproliferacyjnych (International Working Group-Myeloproliferative Neoplasms Research and Treatment, IWG-MRT).

3. Obecność objawów, definiowana jako wynik wg MFSAF TSS na poziomie ≥ 10 jednostek w ocenie przeprowadzonej jednokrotnie na podstawie formularza MFSAF wersja 4.0 podczas wizyty przesiewowej.

4. Niedokrwistość, zdefiniowana jako stężenie Hgb < 10 g/dl w okresie przesiewowym/wyjściowym.

5. Wcześniejsze leczenie zatwierdzonym inhibitorem kinaz JAK przyjmowanym w związku z pierwotnym zwłóknieniem szpiku lub zwłóknieniem szpiku powstałym w wyniku progresji czerwienicy prawdziwej/ nadpłytkowości samoistnej przez okres ≥ 90 dni albo ≥ 28 dni, jeżeli w trakcie leczenia inhibitorem kinaz JAK wystąpiło powikłanie w postaci konieczności przetoczenia czerwonych krwinek w ilości ≥ 4 jednostek w ciągu 8 tygodni albo zdarzenia niepożądane o 3/4 stopniu nasilenia takie jak małopłytkowość, niedokrwistość lub krwiak.

6. Splenomegalia stwierdzona podczas wizyty wyjściowej, zdefiniowana jako wyczuwalność śledziony w badaniu palpacyjnym na wysokości ≥ 5 cm poniżej lewego łuku żebrowego lub objętość śledziony w badaniu obrazowym (dozwolone jest badanie ultrasonograficzne, MRI albo TK) ≥ 450 cm3, przy czym ocena musi zostać przeprowadzona podczas badań przesiewowych w dowolnym momencie poprzedzającym randomizację.

7. Zwłóknienie szpiku w kategorii ryzyka wysokiego, ryzyka pośredniego-2 albo ryzyka pośredniego-1 według skali DIPSS lub DIPSS-plus.

8. Nie planuje się allogenicznego przeszczepienia komórek macierzystych.

9. Dopuszczalne wartości wyników badań laboratoryjnych:

ANC ≥ 0,75 × 109/l
PLT ≥ 25 × 109/l
Liczba blastów we krwi obwodowej < 10%
AST/SGOT i ALT/SGPT

≥ 30 ml/min

Wyliczony na podstawie wzoru Cockcrofta-Gaulta: 

CCr = {((140 – wiek) × masa ciała) / (72 × SCr)} × 0,85 (w przypadku kobiet) 

CCr (klirens kreatyniny) = ml/minutę

Wiek = w latach 

Masa ciała = w kilogramach 

SCr (stężenie kreatyniny w surowicy krwi) = mg/dl

Bilirubina bezpośrednia ≤ 2,0 × GGN

ANC = bezwzględna liczba neutrofili, ALT/SGPT = aminotransferaza alaninowa/transaminaza glutaminiano-pirogronowa w surowicy, AST/SGOT = aminotransferaza alaninowa/transaminaza glutaminianowo-szczawiooctowa, PLT = liczba płytek krwi.

Kryteria wykluczające uczestnika z badania

Pacjenci mogą zostać wykluczeni z badania, jeżeli w podanym okresie przyjmowali następujące leki:

a) Wcześniejsze leczenie momelotynibem, niezależnie od czasu przyjmowania.

b) Leczenie inhibitorem kinaz JAK w ciągu 2 tygodni przed randomizacją.

c) Przyjmowanie aktywnego leku przeciw zwłóknieniu szpiku w ciągu 2 tygodni przed randomizacją.

d) Przyjmowanie silnych induktorów cytochromu P450 3A4 (CYP3A4) w ciągu 1 tygodnia przed randomizacją.

e) Przyjmowanie leku eksperymentalnego w ciągu 4 tygodni przed randomizacją.

f) Przyjmowanie czynnika stymulującego erytropoezę (ESA) w ciągu 4 tygodni przed randomizacją.

g) Przyjmowanie danazolu w ciągu 3 miesięcy przed randomizacją.

h) Radioterapia śledziony w ciągu 3 miesięcy przed randomizacją.

i) Obecnie przyjmowane leczenie za pomocą simwastatyny, atorwastatyny, lowastatyny lub rosuwastatyny.

Dodatkowe informacje dostępne są na stronie ClinicalTrials.gov

Główny badacz

Dr Srdan Verstovsek

Dyrektor, Pododdział Nowotworów Mieloproliferacyjnych, Oddział Białaczek, Zakład Medycyny Nowotworowej

 

Centrum Onkologii im. MD Andersona Uniwersytetu Teksańskiego w Houston

Jeżeli jest Pan/Pani zainteresowany/-a uzyskaniem dodatkowych informacji na temat badania klinicznego MOMENTUM dla pacjentów ze zwłóknieniem szpiku i sprawdzeniem, czy Pana/Pani pacjenci mogą kwalifikować się do wzięcia w nim udziału, proszę wypełnić poniższy formularz – skontaktuje się z Panem/Panią przedstawiciel badania MOMENTUM.

  • pola wymagane *